Состав
Активное вещество: метформина гидрохлорид - 1000 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный частично прежелатинизированный 1500 - 22 мг, повидон К25 - 24.7 мг, кроскармеллоза натрия - 22 мг, магния стеарат - 7.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - до средней массы ядра 1100 мг.
 

 

Фармакокинетика
Абсорбция

После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина, обнаруженного в кале, составляет 20-30%. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна.

Максимальная концентрация (Cmax) (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме крови достигается через 2,5 часа. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Сmах в крови ниже Сmах в плазме крови и достигается примерно за то же время. Метформин проникает в эритроциты. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний объем распределения составляет 63-276 л.

Метаболизм и выведение

Подвергается метаболизму в очень слабой степени, метаболитов в организме не обнаружено. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина (КК)), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции.

Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов.

 

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, соответственно, период полувыведения увеличивается, концентрация метформина в плазме крови повышается, повышается риск его кумуляции.

Дети

При однократном применении в дозе 500 мг у детей фармакокинетические параметры метформина были сходны с таковыми у здоровых взрослых.

При многократном применении в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней у детей Сmах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC0-t) метформина были снижены примерно на 33% и 40% соответственно, по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза метформина подбирается индивидуально на основании показателей гликемического контроля, полученные данные имеют ограниченную клиническую значимость.
 

 

Показания к применению
Сахарный диабет 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, при неэффек­тивности диетотерапии и физических нагрузок:

у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими перо­ральными гипогликемическими средствами, или с инсулином;
у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином.
Профилактика сахарного диабета 2 типа у пациентов с предиабетом с допол­нительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

 

Противопоказания
повышенная чувствительность к метформину и/или любому вспомога­тельному веществу препарата;

диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;

почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 45 мл/мин);

острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функ­ции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), тяжёлые инфекционные заболевания, шок;

клинически выраженные проявления острых и хронических заболева­ний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недо­статочность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхатель­ная недостаточность, острый инфаркт миокарда);

обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведе­ние инсулинотерапии (см. раздел "Особые указания");

печёночная недостаточность, нарушение функции печени;

хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем;

беременность;

лактоацидоз (в т.ч. и в анамнезе);

применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;

соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);

детский возраст до 10 лет.

 

С осторожностью:
пациенты старше 60 лет, выполняющие тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза;

пациенты с почечной недостаточностью (КК 45-59 мл/мин);

детский возраст от 10 до 12 лет;

период грудного вскармливания.

 

Способ применения и дозы
Препарат Метформин принимают внутрь, во время или после еды, не разже­вывая, запивая достаточным количеством воды.

Взрослые

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими перораль­ными гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа
Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 2 - 3 раза в сутки после или во время приема пищи. Возможно дальнейшее постепенное уве­личение дозы в зависимости от концентрации глюкозы в крови.
Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу на основа­нии результатов измерения концентрации глюкозы в плазме крови.
Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1500 - 2000 мг/сут.

Для уменьшения побочных явлений со стороны ЖКТ суточную дозу сле­дует разделить на 2 - 3 приема. Максимальная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема.
Медленное увеличение дозы может способствовать уменьшению нежела­тельных реакций со стороны ЖКТ.
Пациенты, принимающие метформин в дозах 2000 - 3000 мг/сут, могут быть переведены на прием препарата 1000 мг. Максимальная рекомендо­ванная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема.
В случае планирования перехода с другого гипогликемического препарата необходимо прекратить приём этого препарата и начинать приём препарата Метформин в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего контроля глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза препарата Метформин в дозировках 500 мг или 850 мг составляет одну таб­летку 2-3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина подбирают на основа­нии концентрации глюкозы в крови.

 

Дети и подростки

С 10-летнего возраста препарат может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с инсулином. Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 1 раз в сутки после или во время приема пищи. Через 10-15 дней дозу необходимо скорректировать на основании концентрации глюкозы крови. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг, разделенная на 2 - 3 прие­ма.

Монотерапия при предиабете:

Обычная доза составляет 1000-1700 мг в сутки после приема пищи, разде­ленная на 2 приема.

Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

 

Пациенты пожилого возраста

Из-за возможного снижения функции почек дозу препарата Метформин необходимо подбирать под регулярным контролем показателей функции по­чек (определять концентрацию креатинина в сыворотке крови не менее 2-4 раз в год).

Пациенты с нарушением функции почек

Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-59 мл/мин) только в слу­чае отсутствия состояний, которые могут увеличивать риск развития лакто­ацидоза.

Пациенты с клиренсом креатинина 45-59 мл/мин: начальная доза составля­ет 500 мг или 850 мг один раз в сутки. Максимальная доза составляет 1000 мг в сутки, разделенная на 2 приема.

Функция почек должна тщательно контролироваться (каждые 3-6 месяцев). Если клиренс креатинина ниже 45 мл/мин, прием препарата должен быть немедленно прекращен.

 

Длительность лечения

Препарат Метформин следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.
 

Условия хранения
В защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.
 

Срок годности
2 года. Не применять после окончания срока годности.

 

Особые указания
Лактоацидоз

Лактоацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как деком- пенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение pH крови (менее 7,25), содержание лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Хирургические операции

Применение препарата Метформин должно быть прекращено за 48 часов до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 часов после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем, необходимо определять КК: не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов, при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков или нестероидных противовоспалительных препаратов.

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина. Прием метформина при сердечной недостаточности с нестабильными показателями гемодинамики противопоказан.

Дети и подростки

Диагноз сахарного диабета 2 типа должен быть подтвержден до начала лечения препаратом Метформин. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год было показано, что метформин не влияет на рост и половое созревание. Однако, ввиду отсутствия долгосрочных данных, рекомендован тщательный контроль последующего влияния метформина на эти параметры у детей, особенно в период полового созревания. Клинический опыт применения метформина у детей в возрасте 10-12 лет ограничен, поэтому у детей в указанной возрастной группе необходим наиболее тщательный контроль.

 

Другие меры предосторожности

Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать низкокалорийную диету (но не менее 1000 ккал в сутки).

Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется проявлять осторожность при его применении в комбинации с инсулином или другими гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или репаглинидом).

Симптомами гипогликемии являются: слабость, головная боль, головокружение, повышенное потоотделение, учащенное сердцебиение, нарушение зрения или концентрации внимания.

Применение препарата у пациентов с предиабетом рекомендовано при наличии дополнительных факторов риска развития явного сахарного диабета 2 типа, к которым относятся: возраст менее 60 лет, индекс массы тела более 30 кг/м , гестационный сахарный диабет в анамнезе, семейный анамнез сахарного диабета у родственников первой линии родства, повышенная концентрация триглицеридов, сниженная концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности, артериальная гипертензия.

 

Влияние на фертильность

Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при применении в дозах, втрое превышающих максимальную рекомендованную суточную дозу для человека.
 

Описание
Пероральный гипогликемический препарат.

 

Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе видны два слоя.

 

Фармакодинамика
Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здорового человека.

Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и ути­лизацию глюкозы клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике. Стимулирует синтез гликогена, активи­руя гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мем­бранных переносчиков глюкозы.

Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: сни­жает концентрацию общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Клинические исследования показали также эффективность метформина для профилактики сахарного диабета у пациентов с предиабетом с дополнитель­ными факторами риска развития явного сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.
 

 

Побочные действия
Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим обра­зом: очень часто: > 1/10; часто: 1/10 - 1/100; нечасто: 1/100 - 1/1000; редко: 1/1000 - 1/10000; очень редко: < 1/10000.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко: лактоацидоз (см. раздел "Особые указания").

При длительном приёме метформина может наблюдаться снижение всасыва­ния витамина В12. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: нарушение вкуса

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, боль в животе. Данные побочные эффекты часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев, при продолжении приема, они спонтанно проходят. Для уменьшения побочных эффектов рекомендуется принимать препарат во время или после приема пищи. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: нарушение показателей функции печени и гепатит.

После отмены метформина эти нежелательные явления полностью исчезают.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: кожные реакции, такие как эритема, зуд, сыпь.

Опубликованные постмаркетинговые данные, а также контролируемые кли­нические исследования в ограниченной детской популяции в возрастной группе 10-16 лет показывают, что побочные эффекты у детей по характеру и тяжести схожи с таковыми у взрослых пациентов.
 

Применение при беременности и кормлении грудью
Декомпенсированный сахарный диабет во время беременности связан с по­вышенным риском возникновения врожденных пороков и перинатальной смертности.

Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных по­роков у детей.

При планировании беременности, а также в случае наступления беременно­сти на фоне приема метформина при предиабете или сахарном диабете 2 ти­па, препарат должен быть отменен, и назначена инсулинотерапия. Необхо­димо поддерживать содержание глюкозы в плазме крови на уровне, наибо­лее близком к норме для снижения риска возникновения пороков развития плода.

Метформин проникает в грудное молоко. Побочные эффекты у новорожден­ных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюда­лись. Однако в связи с ограниченным количеством данных, применение пре­парата в период грудного вскармливания не рекомендовано. Решение о пре­кращении грудного вскармливания должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания и потенциального риска возникновения побочных эффектов у ребенка.
 

 

Взаимодействие
Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

На фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Лечение метформином необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 часов до и не возобновлять ранее 48 часов после рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

 

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь

При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:

недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты;
печеночной недостаточности.
В период терапии препаратом следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол

Не рекомендуется одновременный прием дана- зола во избежание гипергликемического действия последнего. При совместном применении в случае необходимости терапии даназолом, а также после ее прекращения, требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин

При приеме в больших дозах (100 мг в сутки) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

ГКС системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При проведении терапии ГКС и после ее прекращения требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики

Одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин, если КК ниже 60 мл/мин.

Назначаемые в виде инъекций бета2-адреномиметики

Повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции бета2-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

Нифедипин повышает абсорбцию и Сmах метформина.

Производные сульфонилмочевины, инсулин, акарбоза, салицилаты

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Катионные лекарственные средства

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его Сmах.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, левотироксин натрия.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Субстраты транспорта органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2)

Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином:

ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие мет- формина;

индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и усилить его гипогликемическое действие;

ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;

ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
 

 

Передозировка
Симптомы: при применении метформина в дозе 85 г (в 42,5 раз превышаю­щей максимальную суточную дозу) гипогликемии не наблюдалось, однако отмечалось развитие лактоацидоза.

Значительная передозировка метформина или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза (см. раздел "Особые указания").

Лечение: в случае появления признаков лактоацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.
 

 

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Монотерапия препаратом не вызывает гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Следует предостеречь пациентов о риске развития гипогликемии при применении метформина в сочетании с другими гипогликемическими средствами (произ­водными сульфонилмочевины, репаглинидом, инсулином и др.), при которых ухудшается способность к управлению транспортными средствами и заняти­ям другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.